| 30/11/21 16:00 | CD Cayón | SD Huesca | 0:2 |
| 30/11/21 16:00 | CD Marchamalo | Real Valladolid C. F. | 0:1 |
| 30/11/21 18:30 | Naxara | Andorra CF | 0:1 |
| 30/11/21 19:00 | Victoria CF | Villarreal C. F. | 0:8 |
| 30/11/21 19:00 | Unami CP | Deportivo Alavés | 0:3 |
| 30/11/21 19:00 | Santos Laguna | Granada C. F. | 0:7 |
| 30/11/21 20:00 | UC Ceares | Real Sporting de Gijón | 0:1 |
| 30/11/21 20:00 | Racing Rioja | F. C. Cartagena | 0:2 |
| 30/11/21 20:00 | CD Teruel | A. D. Alcorcón | 0:1 |
| 30/11/21 20:30 | Atlético Sanluqueño CF | C. E. Sabadell F. C. | 2:0 |
| 30/11/21 21:00 | CD Badajoz | CD Alcoyano | 0:3 |
| 30/11/21 21:00 | CD Ebro | R. C. Celta de Vigo | 0:5 |
| 30/11/21 21:00 | Albacete Balompie | Racing de Ferrol | 2:1t.pro. |
| 30/11/21 21:00 | CFJ Mollerussa | Getafe C.F. | 1:5 |
| 30/11/21 21:00 | UD Montijo | Burgos C. F. | 0:1 |
| 30/11/21 21:00 | CDA Águilas FC | U.D. Almeria | 4:6pen. |
| 1/12/21 16:30 | CD Mensajero | Real Zaragoza | 0:1 |
| 1/12/21 18:30 | Bergantinos CF | C. D. Tudelano | 2:0 |
| 1/12/21 19:00 | SD Solares | R.C.D. Espanyol | 2:3 |
| 1/12/21 19:00 | CF Algeciras | Unionistas de Salamanca | 1:2 |
| 1/12/21 19:00 | Córdoba C. F. | Sevilla F. C. | 0:1t.pro. |
| 1/12/21 19:00 | Gimnastica Segoviana | R. C. D. Mallorca | 0:2t.pro. |
| 1/12/21 19:00 | CD Brea | UD Ibiza Eivissa | 0:2 |
| 1/12/21 20:00 | Alzira | CF Fuenlabrada | 0:1 |
| 1/12/21 20:00 | Atlético Mancha Real | Internacional de Madrid CF | 2:1 |
| 1/12/21 20:00 | CE Andratx | Real Oviedo | 2:1 |
| 1/12/21 20:00 | AD San Juan | San Sebastián de los Reyes | 1:2 |
| 1/12/21 20:00 | UCAM Murcia | R. C. Deportivo de La Coruña | 3:4t.pro. |
| 1/12/21 20:15 | CF Talavera de la Reina | UE Cornella | 2:0 |
| 1/12/21 20:30 | UD Extremadura | Zamora CF | 1:4 |
| 1/12/21 20:30 | Linares Deportivo | Gimnastica Segoviana | 6:5pen. |
| 1/12/21 20:30 | CD San Fernando | Cultural y Deportiva Leonesa | 2:3 |
| 1/12/21 20:30 | CE Europa | SD Amorebieta | 0:1 |
| 1/12/21 20:30 | CP Cacereno | S. D. Ponferradina | 1:2 |
| 1/12/21 20:30 | CD Arenteiro | SD Logroñes | 2:1 |
| 1/12/21 20:30 | CD Calahorra | Atlético Baleares | 5:6pen. |
| 1/12/21 21:00 | Hércules C. F. | Real Betis Balompié | 0:4 |
| 1/12/21 21:00 | Panadería Pulido | Real Sociedad de Fútbol | 0:4 |
| 1/12/21 21:00 | CD San Roque de Lepe | C. D. Mirandés | 0:3 |
| 2/12/21 16:00 | Vélez CF | U. D. Las Palmas | 2:3 |
| 2/12/21 19:00 | Huracán Melilla | Levante U. D. | 0:8 |
| 2/12/21 19:00 | CD Guijuelo | Rayo Vallecano de Madrid | 4:5pen. |
| 2/12/21 19:00 | SD Gernika Club | S. D. Eibar | 1:2 |
| 2/12/21 19:00 | CF San Agustín | C. A. Osasuna | 0:4 |
| 2/12/21 19:30 | FC Pena Sport | Málaga C. F. | 0:3 |
| 2/12/21 19:30 | CD Utrillas | Valencia C. F. | 0:3 |
| 2/12/21 20:00 | CF Cristo Atlético | Real Union Club | 2:0 |
| 2/12/21 20:00 | CS Puertollano | Girona F. C. | 1:5 |
| 2/12/21 20:00 | UD Llanera | UD Logroñes | 2:1 |
| 2/12/21 20:00 | CA Pulpileno | CD Castellon | 0:1 |
| 2/12/21 20:00 | SD Leioa | Elche C. F. | 0:2 |
| 2/12/21 20:15 | AD Union Adarve | C. D. Lugo | 5:6pen. |
| 2/12/21 20:30 | CD Eldense | CF Rayo Majadahonda | 0:1 |
| 2/12/21 20:45 | Xerez C. D. | C. D. Leganés | 1:2 |
| 2/12/21 21:00 | CD Villa de Fortuna | Cádiz CF | 0:7 |
| 2/12/21 21:00 | CD Ibiza Islas Pitiusas | C. D. Tenerife | 1:2t.pro. |
