| 14/12/21 19:00 | Andorra CF | R. C. Celta de Vigo | 1:2t.pro. |
| 14/12/21 19:00 | San Sebastián de los Reyes | CF Fuenlabrada | 4:5pen. |
| 14/12/21 20:00 | SD Huesca | Girona F. C. | 0:1 |
| 14/12/21 20:00 | CF Rayo Majadahonda | Málaga C. F. | 1:0 |
| 14/12/21 20:00 | Real Zaragoza | Burgos C. F. | 2:0 |
| 14/12/21 21:00 | CD Alcoyano | Levante U. D. | 6:4pen. |
| 14/12/21 21:00 | Linares Deportivo | Deportivo Alavés | 2:1 |
| 14/12/21 21:00 | CF Cristo Atlético | R.C.D. Espanyol | 1:2 |
| 15/12/21 19:00 | Bergantinos CF | Rayo Vallecano de Madrid | 1:3 |
| 15/12/21 19:00 | Zamora CF | Real Sociedad de Fútbol | 0:3 |
| 15/12/21 19:00 | CE Andratx | Sevilla F. C. | 6:7pen. |
| 15/12/21 19:30 | Cultural y Deportiva Leonesa | C. D. Leganés | 2:3t.pro. |
| 15/12/21 20:00 | CD Castellon | F. C. Cartagena | 1:2 |
| 15/12/21 20:00 | Real Sporting de Gijón | A. D. Alcorcón | 2:1t.pro. |
| 15/12/21 20:00 | S. D. Ponferradina | UD Ibiza Eivissa | 2:1t.pro. |
| 15/12/21 20:00 | Real Valladolid C. F. | U. D. Las Palmas | 3:1 |
| 15/12/21 21:00 | C. D. Tenerife | S. D. Eibar | 1:2 |
| 15/12/21 21:00 | Unionistas de Salamanca | Elche C. F. | 0:1 |
| 15/12/21 21:00 | Atlético Sanluqueño CF | Villarreal C. F. | 1:7 |
| 16/12/21 19:00 | UD Llanera | R. C. D. Mallorca | 0:6 |
| 16/12/21 19:00 | SD Amorebieta | U.D. Almeria | 1:2 |
| 16/12/21 19:00 | CF Talavera de la Reina | Real Betis Balompié | 2:4t.pro. |
| 16/12/21 19:00 | CD Arenteiro | Valencia C. F. | 1:3t.pro. |
| 16/12/21 20:00 | C. D. Lugo | C. D. Mirandés | 1:2 |
| 16/12/21 21:00 | Albacete Balompie | Cádiz CF | 0:1 |
| 16/12/21 21:00 | Atlético Baleares | Getafe C.F. | 5:0 |
| 16/12/21 21:00 | Atlético Mancha Real | Granada C. F. | 1:0 |
| 16/12/21 21:00 | R. C. Deportivo de La Coruña | C. A. Osasuna | 1:2 |
